近日，有机化学国际权威期刊《Organic Letters》（中科院1区TOP期刊，Nature Index期刊）发表西南交通大学生命科学与工程学院天然产物成药性研究团队的最新研究成果，论文题为“Selective construction of 1,1-disubstituted cyclopropyl ketones, 2-arylacetophenones, and 2-aryl-3,4-dihydronaphthalen 1(2H)-ones via Palladium-catalyzed cross-coupling of cyclopropyl aryl ketones with aryl bromides”。2022级博士研究生陈彦佐为该论文的第一作者，硕士研究生杨诺玉、邹坤杰、廖玉舒、杨阳与徐巾卜助理教授共同参与该项工作，高峰教授、李晓欢副教授与尹博博士后为论文通讯作者，西南交通大学为唯一通讯单位。
1,1-二取代环丙基酮是药物化学中备受关注的优势结构单元。由于环丙烷小环具有独特的空间构型、电子效应和构象刚性，故常被用于优化药物分子的靶向能力、代谢稳定性及药效表现。然而，环丙基酮α-位C-H键酸性较弱（pKa ≈ 28），难以形成稳定烯醇盐；同时环丙烷环张力较大，反应过程中易发生非选择性开环，这使得其直接α-芳基化长期面临效率与选择性兼顾的挑战。
针对这一难题，该团队发展了一种基于钯催化交叉偶联的环丙基芳基酮α-位芳基化新方法，实现了1,1-二取代环丙基酮的高效直接构建。该反应以环丙基芳基酮和芳基溴化物为原料，在Pd(OAc)2/PCy3催化体系下即可顺利进行。底物适用范围广，对多种给电子、吸电子及位阻取代的芳基溴化物均表现出良好兼容性，目标产物收率最高可达95%。进一步利用环丙基酮产物中高张力小环的特殊反应性，提出并实现了一种“一锅发散性合成”策略。通过简单调控溶剂、碱和反应温度，同一类α-芳基化中间体可被选择性引导至不同转化路径：在较温和条件下保留环丙烷骨架，获得1,1-二取代环丙基酮；在DME溶剂和较高温度下，则可触发C-C键断裂与形式上的“两碳切除”，生成2-芳基苯乙酮类化合物；而在t-BuOK/KHMDS组合碱体系中，反应可进一步发生开环及分子内环化，选择性构建2-芳基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮骨架。该策略突破了传统环丙烷化方法对底物和路径的限制，为从同一原料出发实现多类重要骨架的可控合成提供了新思路。
机理研究表明，1,1-二取代环丙基酮为反应的初级产物，随后在不同条件下选择性地转化为开环或环化产物。控制实验证明，2-芳基苯乙酮的生成依赖于钯催化剂介导的氧化加成-β-碳消除-脱金属三步串联过程，需要钯催化剂、膦配体与碱协同参与；而生成二氢萘酮类产物则与KHMDS促进的单电子转移过程密切相关，TEMPO自由基捕获实验进一步证实了自由基中间体的参与。以上结果为理解环丙基酮在过渡金属催化及强碱条件下的多样化转化提供了重要依据。
该研究建立了环丙基芳基酮与芳基溴化物之间的高效钯催化交叉偶联体系，不仅实现了环丙烷C(sp³)-H形式芳基化，还通过条件精准调控，在单一合成平台上实现了环丙烷骨架保留、C-C键断裂及开环重环化三种路径的选择性切换。
本研究得到国家自然科学基金（22277101）、四川省科技厅国际合作项目（2025YFHZ0208）、西南交通大学前沿科技培育项目（2682024KJ015）与医工结合重点项目（2682026ZTPY030)的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01470
